Alérgeno

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 763 (2023) Citar este artigo

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O presente relatório descreve uma via mecanística gradual de respostas imunes reguladas por NLRP3/caspase1/IL-18 operacionais na esofagite eosinofílica (EoE). Mostramos que as células epiteliais do esôfago e a IL-18 regulada por NLRP3 derivada de macrófagos iniciam a doença e a IL-5 induzida facilita o crescimento e a sobrevivência dos eosinófilos. Descobrimos também que camundongos IL-18 -/- expostos a A. fumigatus ou camundongos neutralizados com IL-18 estão protegidos da indução de EoE. Mais importante ainda, apresentamos que a entrega intravascular de rIL-18 a camundongos ΔdblGATA e camundongos CD2-IL-5 mostram o desenvolvimento de características de EoE como eosinófilos desgranulados e intraepiteliais, hiperplasia de células basais, remodelação e fibrose. Da mesma forma, mostramos que uma via de IL-18 regulada por NLRP3-caspase1 também está operacional na EoE humana. Por último, apresentamos a evidência de que os inibidores de NLRP3 e caspase-1 (MCC950, BHB e VX-765) protegem a patogênese da EoE induzida por A. fumigatus e extrato de milho. Em conclusão, o presente estudo fornece uma nova compreensão ao implicar a via da IL-18 regulada por NLRP3 / caspase1 na patogênese da EoE. O estudo tem significado clínico e uma nova estratégia terapêutica, que esgota apenas os eosinófilos patogênicos responsivos à IL-18, e não os eosinófilos ingênuos gerados pela IL-5, críticos para a manutenção da imunidade inata.

A eosinofilia esofágica é comumente observada em diversos problemas gastrointestinais, incluindo a esofagite eosinofílica (EoE)1,2, uma doença com incidência crescente em todo o mundo3,4. As características endoscópicas características observadas em pacientes com EEo incluem sulcos, anéis (esôfago corrugado) e extensa remodelação tecidual5,6,7. A EEo e as doenças do refluxo gastroesofágico (DRGE) são distúrbios esofágicos intimamente relacionados que foram previamente diferenciados pela capacidade de resposta do inibidor da bomba de prótons (IBP) (> 15 diretrizes relatadas de eosinofilia esofágica/hpf)8; no entanto, as últimas diretrizes do Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation (AGREE) II omitem este critério9. As evidências sugerem que as respostas inflamatórias causadas por alérgenos ambientais ou alimentares são fundamentais para o desenvolvimento da EEo10,11,12. Nos últimos anos, fatores genéticos também têm sido associados à promoção da patogênese da EEo13,14. A indução de citocinas induzidas por alérgenos como IL-5, IL-13, IL-18 e IL-33 está implicada na patogênese da EoE2,15,16,17; no entanto, os ensaios clínicos que testaram vários neutralizadores de citocinas, incluindo anti-IL-5, anti-IL-13 e anti-IL-4R, ainda não forneceram resultados satisfatórios na melhoria da EEo.

A IL-18 é um fator indutor de IFN-γ e membro da família de citocinas IL-1, que possui uma ampla gama de funções relacionadas a doenças inflamatórias e alérgicas15. Em trabalhos anteriores, estabelecemos que a IL-18 pode gerar um subconjunto independente de IL-5 de eosinófilos patogênicos expressos em CD274 e transformar eosinófilos virgens gerados por IL-5 em eosinófilos patogênicos CD274 + . A IL-18 é produzida por células apresentadoras de antígenos e células epiteliais por meio da ativação da via NLRP3 do inflamassoma (proteína-3 do receptor semelhante a NOD)/caspse-119. A ativação do NLRP3 também está implicada nas respostas inflamatórias em doenças alérgicas, incluindo asma e vários distúrbios gastrointestinais20. Recentemente, encontramos evidências do papel da IL-18 na promoção da patogênese da asma eosinofílica18 e observamos IL-18 induzida no sangue e mRNA de IL-18R em biópsias de pacientes com EEo15. Foi relatado que vários inibidores do inflamassoma NLRP3 previnem a destruição tecidual em doenças alérgicas relacionadas ao NLRP3 em modelos experimentais21, e nossos dados atuais fornecem evidências de que NLRP3 e caspase-1 são potenciais alvos terapêuticos para EEo. Inibidores de NLRP3 como N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino]carbonil]-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-furansulfonamida (MCC950), β-hidroxibutirato (BHB) e o inibidor de caspase1 Belnacasan (VX-765) são os inibidores mais seletivos e bem caracterizados atualmente disponíveis e foram avaliados em uma ampla variedade de distúrbios inflamatórios ativados por NLRP3. Em modelo de camundongo, MCC950 e BHB mostraram importante promessa terapêutica no tratamento de inflamação e fibrose22,23. Assim, concentramos nossos estudos atuais na compreensão do mecanismo gradual subjacente à indução da patogênese da EoE mediada por IL-18 regulada por NLRP3-caspase1. Neste estudo, mostramos que camundongos desafiados com aeroalérgeno (Aspergillus) ou alérgeno alimentar (milho) desenvolvem indução e ativação de NLRP3 e caspase-1 em macrófagos esofágicos acumulados e células epiteliais. Essas células são a fonte de NLRP3 e IL-18 regulada por caspase1, que induzem inflamação eosinofílica esofágica e patogênese da EoE. Observamos também uma indução semelhante de IL-18 regulada por NLRP3 / caspase1 induz inflamação eosinofílica em camundongos e uma via mecanística semelhante é operacional na EoE humana. Apresentamos evidências de que o tratamento com inibidores de NLRP3 e caspase1 e neutralização de IL-18 protege contra a patogênese da EoE induzida por alérgenos em um modelo murino de EoE, o que fornece evidências para uma estratégia de tratamento alternativa à imunoterapia de neutralização de citocinas Th2 para EoE2,16,24. É digno de nota que a terapia anti-IL-5 (mepolizumabe ou Dupixent) reduz os eosinófilos sanguíneos, mas não melhora ou previne satisfatoriamente a EoE25,26. Mais recentemente, o FDA aprovou Dupixent (anti-IL-4Rα) 300 mg semanalmente como tratamento para EEo humana em um ensaio limitado de Fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Os dados iniciais mostram que 300 mg de Dupixent semanalmente são marginalmente eficazes e seguros para pacientes com 12 anos ou mais, mas mostraram apenas uma redução de 69 e 64% nos sintomas de EEo desde o início do estudo, em comparação com 32 e 41% para o placebo. O ponto final é uma melhoria de apenas 30% com Dupixent em comparação com o placebo27 e ainda não está claro quais outros sintomas melhoraram em pacientes com EEo com o tratamento com Dupixent. A IL-5 serve como fator de crescimento e sobrevivência para os eosinófilos e regula a IL-13 que se liga à IL-4Rα. Os dados apresentados indicam que a via da IL-18 regulada por NLRP3 / caspase1 induzida por alérgeno inicia a doença, e não as citocinas Th2 IL-5 ou IL-13 ou eotaxina-3. Além disso, essas descobertas têm suporte de relatos anteriores de que camundongos deficientes em genes duplos CD4-, CD8-, STAT6-, IL-13-, eotaxina e IL-13/IL-4 não estão protegidos contra EoE28 induzido por alérgenos. Estes relatórios indicam que a IL-18 derivada de células epiteliais é suficiente para gerar, transformar e acumular eosinófilos patogênicos na mucosa epitelial do esôfago. Portanto, com base nessas novas descobertas, propomos várias abordagens para melhorar a patogênese da EoE humana, propondo a realização de um ensaio clínico de neutralização de IL-18, e também de inibição de NLRP3, caspase1 usando o respectivo antagonista. Mais importante ainda, o ensaio proposto irá esgotar apenas eosinófilos patogênicos CD274+ gerados ou transformados por IL-18.